Associação de variantes genéticas no gene ANXA2 no desenvolvimento de complicações clínicas da anemia falciforme

Abstract

Evidências mostram que complicações vasculares exercem papel importante na fisiopatologia da anemia falciforme (AF). Neste sentido, o gene da anexina A2 (ANXA2) mostra-se como um alvo molecular promissor na busca de marcadores envolvidos na heterogeneidade clínica da doença, devido seu papel na regulação do metabolismo ósseo e controle da proliferação celular. No presente trabalho foi realizada a caracterização clínica e molecular de 714 pacientes com AF, levando-se em consideração dois polimorfismos de nucleotídeo único em ANXA2 (ANXA2*5681 G→A e IVS-14-1046 C→T) previamente publicados. Nenhuma associação foi observada entre a presença do polimorfismo IVS-14-1046 e as variáveis analisadas dos pacientes. Em contrapartida, 21,4% e 46,7% dos pacientes com genótipo selvagem mais heterozigoto (GG + GA) e homozigoto mutado (AA), respectivamente, para o polimorfismo ANXA2*5681, desenvolveram osteonecrose (P<0.001) e 53,9% e 58,7% dos pacientes com mesma combinação genotípica apresentaram úlceras de perna (P=0.04). Avaliando o risco cumulativo de para o desenvolvimento da osteonecrose e úlcera observamos que os pacientes com genótipo AA apresentaram uma maior taxa de desenvolvimento de osteonecrose (88%) que os GG + GA (43%) (P<0.001). Este polimorfismo mostrou-se independentemente associado com maior taxa de desenvolvimento da osteonecrose (hazard ratio, HR: 2.36, IC95%: 1.45-3.85; P<.001), considerando outros moduladores para osteonecrose como elementos de confundimento, contudo o mesmo não foi observado para as úlceras de perna. Analisando o perfil de expressão de ANXA2 evidenciamos uma regulação negativa genótipo dependente dos níveis de ANXA2 em pacientes AF com osteonecrose (P<0.05), em amostras pareadas. Em resumo, nossos resultados mostram que o polimorfismo ANXA2*5681 G→A está independentemente associado com o desenvolvimento de osteonecrose, mostrando-se como modulador fenotípico na AF (Hb SS).