Novos ácidos hidroxâmicos contendo os núcleos 2-isoxazolina azabicíclica de cinco e seis membros. Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti Trypanosoma cruzi

Abstract

A doença de Chagas é uma parasitose, causada pelo protozoário Tripanossoma cruzi e atinge cerca de 7 milhões de pessoas no mundo. O arsenal farmacológico para o tratamento da doença se resume ao uso do benznidazol e do nifurtimox, drogas com efeitos colaterais importantes e baixa eficácia de cura, o que implica na necessidade do desenvolvimento de alternativas terapêuticas. Os heterociclos de cinco membros, como as isoxazolinas, bem como ácidos hidroxâmicos são comumente empregados no desenvolvimento de moléculas bioativas por apresentarem dentre outras, as atividades antimicrobiana, antitumoral, anti-inflamatória e antiparasitária. Esse trabalho tem, portanto, como objetivo sintetizar duas séries de moléculas contendo a função ácido hidroxâmico e os núcleos isoxazolínicos azabicíclicos de cinco e seis membros, para posterior avaliação do perfil de citotoxicidade e atividade tripanossomicida dos mesmos. Por meio de reações de cicloadição 1,3-dipolar, entre enamidas endocíclicas de cinco e seis membros com o N-óxido de nitrila CEFNO, foram obtidos os ésteres isoxazolínicos azabicíclicos que, posteriormente foram submetidos a reação com hidroxilamina em meio básico para formação do híbrido ácido hidroxâmico isoxazolínico. As moléculas finais foram sintetizadas com sucesso, embora o processo de síntese e de purificação devam ser otimizados. Foram obtidas sete moléculas finais de cada série com rendimentos entre 14 – 77 %, que foram caracterizadas pelos métodos espectrométricos de RMN de ¹H e ¹³C, IV-ATR e massas (MALDTOF) e tiveram suas propriedades físico-químicas determinadas. Os compostos sintetizados foram submetidos à avaliação de suas atividades tripanosomicida para as formas evolutivas tripomastigota e amastigota, bem como a avaliação da citotoxicidade. Foram obtidos resultados biológicos com valores de IC₅₀ entre 2,95 e 11,70 μM e CC₅₀ entre 158,46 e 691,35 μM para série de cinco membros e IC₅₀ entre 17,29 e 329,69 μM e CC₅₀ entre 37,45 e 194,17 μM para série de seis membros, no teste com a forma tripomastigota. Os compostos da 1a, 1c e 1e foram mais ativos que o fármaco padrão utilizado, benzinidazol, (IC₅₀ = 40,96 μM e CC₅₀ = 597,39 μM) e menos citotóxicos. Na série de seis membros os compostos 2f e 2g foram mais ativos que o benznidazol, porém foram mais citotóxicos. No teste com amastigota, os compostos 1d e 2d apresentaram atividade com IC₅₀ de 22,93 μM e 16,79 μM, respectivamente, apresentaram toxicidade maior que o fármaco padrão para fibroblastos L929, mas com índice de seletividade de 5,1 e 3,4. Os resultados obtidos se mostraram bastante promissores na sequência de estudos para obtenção de novos fármacos antichagásicos realmente eficazes e pouco tóxicos.