Avaliação dos efeitos do inibidor de fosfodiesterase-5 sobre a neurodegeneração em modelo de encefalopatia hepática induzido em camundongos C57BL/6 Wild Type

Abstract

A Encefalopatia Hepática (EH) é uma grave complicação neuropsiquiátrica associada à insuficiência hepática. Essa síndrome afeta severamente a qualidade de vida dos pacientes além de ser uma ameaça à vida. Os tratamentos usualmente utilizados para EH são insuficientes, sendo assim, faz-se necessário o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para o tratamento da EH. O tadalafil apresenta importantes efeitos neuroprotetores em modelos experimentais de neuroinflamação, no entanto os seus mecanismos de ação permanecem pouco compreendidos. O objetivo do presente estudo foi investigar a ação do Tadalafil na neuroinflamação, ativação de células gliais, neuroproteção, aprendizagem e memória no modelo experimental de EH induzida por tioacetamida (TAA) em camundongos. Para tanto, camundongos machos C57BL/6 com 10 semanas de idade e peso entre 25-30g, foram distribuídos em 3 grupos experimentais (n=15 por grupo): (1) Grupo controle, (2) Grupo TAA 600mg/kg, (3) Grupo TAA 600mg/kg + tadalafil (15mg/kg). O TAA foi administrado por via intraperitoneal em uma dose de 200mg/kg por 3 dias consecutivos, atingindo a dose final de 600 mg/kg. Após 48h de indução da EH, o tratamento com tadalafil 15mg/kg foi realizado por gavagem em um volume total de 100μL durante 15 dias. Os camundongos foram submetidos a um labirinto de Barnes para avaliação de aprendizagem e memória. Animais com EH apresentaram diminuição do aprendizado e memória espacial no Labirinto de Barnes, apresentaram ativação de astrócitos e microglia e aumento da expressão dos marcadores neuroinflamatórios como TNF-α, IL-1β, IL-6, p-p38, p-ERK e p-NFkB. Além disso, a via de sinalização PKA / PKG / CREB / BDNF e os níveis de NeuN, sinaptofisina e receptores do glutamato foram alterados pelo TAA. Por sua vez, o tratamento com tadalafil regulou as vias de sinalização da inflamação e cognição, restaurando o aprendizado e memória espacial. Portanto o tadalafil apresenta potencial terapêutico na EH, pois reduziu significativamente a neuroinflamação, promoveu a neuroproteção, além de regular a plasticidade sináptica através da modulação dos receptores do glutamato no hipocampo e, consequentemente restaurou a capacidade de aprendizado e memória.