Planejamento, síntese e atividade tripanocida e leishmanicida de novos derivados híbridos de heterobiciclos 2-isoxazolina aza-bicíclica e 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] pirazina

Abstract

As doenças negligenciadas atingem milhões de pessoas em todo o mundo. Dentre essas estão a Doença de Chagas e a Leishmaniose. A Doença de Chagas é causada por um protozoário, o Trypanosoma cruzi e sua principal forma de transmissão é através das fezes do inseto comumente conhecido como barbeiro. A Leishmaniose pode ser causada por mais de 20 tipos de parasitas do gênero Leishmania e existem 3 tipos da doença, Leishmaniose Cutânea, Leishmaniose Cutâneo-Mucosa ou Tegumentar e Leishmaniose Visceral. Para o tratamento destas doenças inúmeros problemas existem, como a grande quantidade de efeitos colaterais, baixa atividade na fase crônica da doença, via de administração e aparecimento de cepas resistentes. A literatura descreve bons resultados biológicos dos núcleos 2-isoxazolina, imidazo[1,2-a]-pirazina, tiazolidina-2,4-diona, tiazolidinona e tiossemicarbazona com inúmeras atividades biológicas importantes, incluindo a atividade antiparasitária. Diante desses resultados foram obtidas, através da hibridização molecular, duas séries de novas moléculas híbridas, 2-isoxazolina azabicíclica/tiazolidina-2,4-diona e a série 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina/tiossemicarbazona/ 5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina/tiazolidinona e 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2- a]pirazina/tiazolidina-2,4-diona. O núcleo central da série 2-isoxazolina azabicíclica foi sintetizado a partir da cicloadição 1,3-dipolar entre enamidas endocíclicas e o Óxido de Carboetóxiformonitrila (CEFNO). Os ésteres isoxazolínicos foram obtidos e em seguida foram reduzidos aos respectivos álcoois pelo NaBH4 e então a partir desses foram sintetizados os aldeídos isoxazolínicos através da oxidação de Swern. Paralelamente, a tiazolidina-2,4-diona foi sintetizada, assim como seus derivados. Para a obtenção das moléculas híbridas finais, foi feita uma condensação de Knoevenagel entre os aldeídos isoxazolínicos e as tiazolidinas-2,4-dionas. O núcleo central da série 5,6,78-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina foi sintetizado tendo a 2- aminopirazina como material de partida. Essa série deve modelização nas posições 2 e 3 do núcleo central. De forma similar a série 2-isoxazolina, um éster foi obtido e então ele foi reduzido ao respectivo álcool que então foi oxidado pelo MnO2 ao respectivo aldeído. A partir desses aldeídos, diferentes reações foram realizadas para obter os derivados híbridos da série. Todas as moléculas finais obtidas foram caracterizadas por métodos espectrométricos (RMN de 1H e 13C, IV-ATR e massas) e tiveram suas características físico-químicas determinadas. As duas séries de moléculas tiveram a atividade antiparasitária determinada frente aos parasitas Trypanossoma cruzi, Leishmania amazonensis, Leishmania infantum e Leishmania major, assim como, a citotoxicidade delas foi determinada em macrófagos e em células HeLa. As moléculas da série 2-isoxazolina azabicíclica apresentaram atividade anti-Leishmania para ambas as espécies testadas, sendo mais efetivas contra a L. major. As moléculas da série 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina não se apresentaram ativas para nenhuma das espécies de Leishmania testadas. Algumas moléculas de ambas as séries apresentaram resultados promissores frente às formas evolutivas do parasita T. cruzi. A maioria das moléculas foram inativas ou com IC50 superior ao benznidazol sob a forma amastigota.