Planejamento estrutural, síntese e avaliação da atividade biológica de novos derivados piridil-4-tiazolidinonas e novos derivados piridil-1,3-tiazóis

Abstract

Entre as doenças negligenciadas a Doença de Chagas e a Leishmaniose, se destacam entre as principais doenças parasitárias, sendo algumas das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. O tratamento para essas doenças ainda é limitado, em termos de segurança, resistência, estabilidade e custo. Logo, há uma necessidade do desenvolvimento novas terapias contra essas doenças. Desta forma, este trabalho apresenta o planejamento, a síntese e avaliação farmacológica de 30 tiazolinonas e 10 tiazois derivados da piridina. Os compostos foram sintetizados e avaliados in vitro frente as formas tripomastigota e amastigota de T. cruzi e frente a formas promastigota e amastigota de L. amazonensis e L.infantum. A infecção por Candida sp é uma infecção na corrente sanguínea causada por leveduras do gênero Candida, as complicações clínicas decorrentes dessa infecção são graves e refletem em altas taxas de morbimortalidade. Os derivados Piridil-4-tiazolidinona também foram avaliados frente espécies de Candida spp. utilizando isolados clínicos de Candida spp. pela técnica de microdiluição em caldo (M27-S4 – CLSID). O perfil de citotoxicidade dos compostos foi avaliado usando macrófagos RAW 264.7. No geral, os compostos promoveram inibição da forma amastigota, com destaque para os compostos JC13C (0,64 μM, IS=225,07), JC12C (0,81μM, IS=477,48) e JC33B (0,89μ M, IS=331,63). Os compostos JC13B e 13C foram capazes de induzir a morte celular do parasita através da indução de necrose. Para a atividade leishmanicida, apenas o composto JC-33B apresentou maior seletividade que a Miltefosina, contra a forma amastigota, com valores de IC50 de 5,70 μM. Já para a atividade fungicida, de forma geral, observando a média de CIMs dos isolados clínicos testados, 28% (n=5/18) dos derivados piridil-tiazolidinonas foram eficientes, apresentando menores concentrações de inibição. O composto JC21A destacou-se frente a espécie Candida Krusei (URM 5712) por combinar efetivas CIMs e CFMs e um baixo valor de Concentração Citotóxica para 50% das células (CC50 – 134.5 μM). O composto JC21A inibiu com uma CIM 10x menor que o fluconazol, o crescimento do isolado URM 5712 (CIM100 6,4μg/mL). Em relação aos derivados piridil-tiazois, frente a cepa Tulahuen do T. Cruzi o composto JAC 9 (4-Nitro- Fenil) que foi o mais seletivo para os T.cruzi. Os compostos JAC2, JAC5, JAC6 e JAC7, apresentaram resultados significativos frente as formas promastigota e amastigota de Leishmania amasonensis e L.infantum. Os dados até aqui obtidos representam avanços na busca de novas alternativas terapêuticas antiparasitária e antifúngica.