Síntese e avaliação das atividades citotóxica e antiparasitárias de novos derivados híbridos isoxazolina aza-bicíclica/tiazol e derivados di-aril isoxazóis

Abstract

Os isoxazóis e derivados são heterocíclicos de grande relevância na química medicinal, por apresentarem atividades como anti-inflamatória, anticâncer e antiparasitária, além de estarem presentes em fármacos comerciais. Outro heterociclo de grande interesse é o tiazol, o qual tem demonstrado importantes atividades anticâncer e leishmanicida, sendo estas atividades potencializadas por grupamentos hidrazonas e hidrazidas gerados na formação do tiazol. Em nosso grupo de pesquisa, LASOF, o núcleo 2-isoxazolina aza-bicíclica foi desenvolvido, tendo sido aplicado na obtenção de vários derivados, dentre os quais a 2- isoxazolina/hidrazona tem apresentado atividade antichagásica promissora. Dentro da cooperação CAPES/COFECUB, o grupo de pesquisa IICiMed – IRS2, da Universidade de Nantes, possui grande expertise na síntese de compostos heterocíclicos inibidores da enzima LmCK1, um excelente alvo na pesquisa da atividade leishmanicida. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi a síntese, elucidação e avaliação das atividades citotóxica e antiparasitária dos novos híbridos 2-isoxazolina-aza-bicíclo/tiazol e o dos novos compostos heterocíclos diaril-isoxazóis. A metodologia de síntese aplicada para a obtenção dos híbridos foi a cicloadição 1,3 dipolar entre óxidos de nitrila CEFNO (dipolo) com distintas enamidas endocíclicas (dipolarófilo) e posterior ciclização de tiossemicarbazonas para formação do núcleo tiazol. Para a formação do núcleo diaril-isoxazol, foi realizada a cicloadição 1,3- dipolar do CEFNO com acetilenos, assim como a ciclização de -ceto-enol com hidróxido de amônio, sendo esta a que possibilitou a formação do composto final, com modificações no éster em C3 para a obtenção de derivados aminados. Portanto,

duas séries distintas foram sintetizadas neste trabalho, novos híbridos 2-isoxazolina- aza-biciclo/tiazol, 11 compostos, e os novos compostos heterocíclicos diaril-isoxazol,

12 compostos, foram sintetizados e elucidados por espectroscopia (RMN 1H e 13C, FT-IR e massas) e seus características físico-químicas foram determinadas. Na avaliação da atividade anticancerígena, dentre os 11 compostos híbridos sintetizados, dois compostos se destacaram contra as células NCI-H292 (carcinoma pulmonar) e Jukart com CI50 próximo à doxorrubicina. Atividade leishmanicida foi alcançada contra L. amazonensis e L. infantum, demonstrando um composto com IS superior à miltefosina, contra a forma promastigota de L. amazonensis. Anti-T. cruzi foi mais promissor, onde a maioria dos compostos apresentou excelente atividade com recomendação para avaliação in vivo dos 4 compostos testados.