Aplicação de estratégia baseada em fragmentos para a obtenção de compostos oxadiazólicos com potencial terapêutico contra a Doença de Chagas e Leishmaniose

Abstract

As doenças tropicais negligenciadas (DTNs) referem-se a um grupo de doenças com alta taxa de mortalidade. Dentre elas, a leishmaniose, transmitida pela picada de flebotomíneos fêmea, dos gêneros Phlebotomus e Lutzomyia, e a tripanossomíase, causada pelo protozoário Trypanossoma cruzi, apresentam tratamentos limitados, com poucas opções de fármacos, e os que estão disponíveis provocam graves efeitos colaterais. Os heterocíclicos, como 1,2,4-oxadiazol, têm sido bastante estudados pelo seu potencial biológico, tendo atividade antiparasitária já comprovada. O objetivo desse trabalho foi realizar o planejamento, a síntese e a avaliação da atividade tripanocida e leishmanicida in vitro de compostos oxadiazólicos contendo fragmentos moleculares estratégicos. Foram sintetizados oito compostos de 1,2,4-oxadiazol por meio de uma reação de ciclização entre a amidoxima e éster em meio básico. Os oxadiazóis foram caracterizados por espectroscopia de RMN e IV e avaliados em ensaios contra cepas dos parasitas por meio dos valores de IC₅₀ e CC₅₀ obtidos. Foram utilizados dois ésteres: glicolato de metila e (E)-cinamato de etila. Nos ensaios tripanocidas, os compostos 3-(4-clorofenil)-5-[(E)-2-feniletenil]-1,2,4-oxadiazol e 5 Estiril-3-p-toluil-1,2,4-oxadiazol, sintetizados a partir do (E)-cinamato de etila, foram os mais ativos (IC50 de 18,9 ± 1,9 μg/ mL, CC50 de 38,1 ± 1,0 μg/ mL e IC50 de 13,8 ± 1,4 μg/ mL com CC50 de 65,0 ± 1,8 μg/ mL, respectivamente). Nos ensaios leishmanicidas, o (3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanol foi o composto mais ativo sobre a forma amastigota de Leishmania infantum, com IC50 de 7,0 ± 0,6 μg/ mL e CC50 de 4,6 ± 1,4 μg/ mL. O composto [3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5 il]metanol foi o mais ativo sobre a forma amastigota de Leishmania amazonenses, com IC50 de 3,5 ± 1,3 μg/ mL e CC50 de 11,1 ± 0,3 μg/ mL, revelando que o glicolato de metila aumentou a atividade frente às cepas de Leishmania. Apesar de alguns compostos terem demonstrado uma toxicidade moderada, os valores significativos de IC50 revelam que o 1,2,4-oxadiazol é um composto com possível atividade promissora para candidatos a fármacos utilizados em tratamento de Leishmaniose e Doença de Chagas, necessitando de novos estudos para otimização dessas estruturas para garantia de segurança, seletividade e eficácia.